Astellas
Diver

LMA=leucemia mieloide aguda; FLT3=tirosina quinase similar a FMS.

Role para Baixo para Conhecer Mais a Fundo

LMA

Várias Mutações Genéticas São Associadas à LMA

A LMA é uma doença hematológica heterogênea que decorre da rápida proliferação dos blastos mielóides na medula óssea e no sangue periférico de pacientes adultos.1

A LMA está associada a alterações em vários genes2:

Adaptado de: Patel JP, et al.2

NPM1=nucleofosmina 1; CEBPA=CCAAT/proteína potencializadora de ligação alfa; IDH1/2=isocitrato desidrogenase 1/2; DNMT3A=DNA metiltransferanse 3 alfa; KIT=receptor de tirosina quinase proto-oncogene de kit; RUNX1=fator de transcrição runt - relacionado 1; TP53=proteína de tumor P53; ASXL1=gene additional sex combs like 1, regulador transcricional.

SOBRE A LMA COM MUTAÇÃO NO GENE FLT3

A MUTAÇÃO IDENTIFICADA NO GENE FLT3 É A MAIS COMUM2,3

FLT3-ITD
~30%
FLT3-TKD
~7%

ITD=duplicação interna em tandem; TKD=Domínio da tirosina quinase.

MUTAÇÕES NO GENE FLT3 SÃO MARCADORES DE PROGNÓSTICO DESFAVORÁVEL NA LMA4,5

Adaptado de: Brunet S et al.6 e Wagner K et al.7

Mutações no gene FLT3 impactam negativamente os desfechos
de pacientes com LMA, resultando em: 4,5

  • DIMINUIÇÃO DO INTERVALO DE REMISSÃO
  • DIMINUIÇÃO DA SOBREVIDA LIVRE DA DOENÇA
  • DIMINUIÇÃO DA SOBREVIDA GLOBAL

DIFICULDADES ESPECÍFICAS DA LMA COM MUTAÇÃO NO GENE FLT3

MUTAÇÕES NO GENE FLT3-ITD

  • Entre o diagnóstico e a recidiva, pode haver alteração do status da mutação de FLT3-ITD– para FLT3-ITD+ ou o contrário8,9

Em análise retrospectiva de pacientes com LMA com mutação no gene FLT3-ITD (N=268), 10% dos 77 pacientes que recidivaram com o tratamento padrão desenvolveram mutação no gene FLT3-ITD8

UMA GRANDE DIFICULDADE NA LMA COM MUTAÇÃO NO GENE FLT3 É O SURGIMENTO DE RESISTÊNCIA

MUTAÇÕES NO GENE FLT3-TKD

  • Em análise de 60 pacientes com mutações apenas no gene FLT3-ITD pré-terapia com inibidor oral de FLT3, o tratamento foi associado ao desenvolvimento de mutações no gene FLT3-TKD em 15 pacientes3

MECANISMOS DE RESISTÊNCIA

ESTUDOS PRÉ-CLÍNICOS E CLÍNICOS ASSOCIARAM VÁRIOS MECANISMOS DE RESISTÊNCIA à LMA com mutação no gene FLT310-16

MECANISMO
DE RESISTÊNCIA		 EXEMPLO NÍVEL DE EVIDÊNCIA
mutações adquiridas em novos
receptores alvo		 Mutações TKD
Super-regulação Super-regulação ("rebote" do ligante de FLT3)
Estudos clínicos
Via de sinalização
independente de FLT3		 PI3K
Ativação de
outro receptor 		AXL
Epigenética SHP-1
Citoproteção mediada pelo estroma Comprometimento na
farmacocinética
Estudos pré-clínicos

PI3K = fosfatidilinositol-3-quinase;
SHP-1 = proteína tirosina fosfatase contendo domínio regulatório homólogo a Src 2.

CONSIDERAÇÕES CLÍNICAS

Considerações clínicas

PACIENTES RECIDIVADOS OU REFRATÁRIOS

  • No caso de pacientes com LMA com mutação no gene FLT3 recidivada ou refratária, o prognóstico é ruim17
  • A taxa de remissão completa com tratamentos quimioterápicos padrão, como MEC, foi de 12%, conforme observado em estudo clínico com pacientes com recidiva de LMA com mutação no gene FLT318
  • Atualmente, não há inibidores de FLT3 aprovados pela ANVISA para pacientes recidivados ou refratários1,17,19

AVALIAÇÃO MOLECULAR EM CASOS DE RECIDIVA

  • Várias séries de casos mostraram que o status do gene FLT3 pode mudar entre o diagnóstico e a recidiva3,8,20
  • Portanto, nos casos de recidiva, indica-se a avaliação da mutação do gene FLT3.

MEC=mitoxantrona, etoposida e citarabina.

DESFECHOS PERTINENTES EM LMA

EMBORA A SOBREVIDA GLOBAL CONTINUE SENDO O DESFECHO PRIMÁRIO DE EFICÁCIA NA MAIORIA DOS ESTUDOS, OUTRAS MEDIDAS SÃO UTILIZADAS PARA AVALIAÇÃO DA RESPOSTA1,21

Em todas as definições de remissão completa consta a ausência de indício de doença extramedular e independência transfusional.1,22,23

  • Remissão completa (RC)1,24,25

    • Blastos na medula óssea < 5%
    • Neutrófilos ≥ 1.000/µL
    • Plaquetas ≥ 100.000/µL

  • Remissão completa com recuperação hematológica incompleta (RCi)1,3,25

    • Blastos na medula óssea < 5%
    • Neutrófilos persistentes < 1.000/µL, com ou sem plaquetas < 100.000/µL

  • Remissão completa com recuperação plaquetária incompleta (RCp)1,3,18,26,27

    • Blastos na medula óssea < 5%
    • Plaquetas persistentes < 100.000/µL

  • Remissão completa com recuperação hematológica parcial (RCh)1,23,24,28

    • Blastos na medula óssea < 5%
    • Recuperação hematológica parcial no sangue periférico
      • Neutrófilos ≥ 500/µL
      • Plaquetas ≥ 50.000/µL

DESAFIOS DIAGNÓSTICOS DA LMA

Referências:

  1. Citado com autorização das Diretrizes de Práticas Clínicas em Oncologia da NCCN (Diretrizes NCCN®) para Leucemia Mieloide Aguda Versão 3.2017. © National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2017. Todos os direitos reservados. Acesso feito em 18 de agosto de 2017. Para consultar a última versão completa das diretrizes, acesse www.nccn.org.
  2. Patel JP, Gönen M, Figueroa ME, et al. Prognostic relevance of integrated genetic profiling in acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2012;366:1079-1089.
  3. Alvarado Y, Kantarjian HM, Luthra R, et al. Treatment with FLT3 inhibitor in patients with FLT3-mutated acute myeloid leukemia is associated with development of secondary FLT3–tyrosine kinase domain mutations. Cancer. 2014;120:2142-2149.
  4. Whitman SP, Archer KJ, Feng L, et al. Absence of the wild-type allele predicts poor prognosis in adult de novo acute myeloid leukemia with normal cytogenetics and the internal tandem duplication of FLT3: a Cancer and Leukemia Group B study. Cancer Res. 2001;61:7233-7239.
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  6. Brunet S, Labopin M, Esteve J, et al. Impact of FLT3 internal tandem duplication on the outcome of related and unrelated hematopoietic transplantation for adult acute myeloid leukemia in first remission: a retrospective analysis. J Clin Oncol. 2012;30(7):735-41.
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