Astellas
Diver

LMA=leucemia mieloide aguda; FLT3=tirosina quinase similar a FMS.

Role para Baixo para Conhecer Mais a Fundo

LMA

Várias Mutações Genéticas São Associadas à LMA

A LMA é uma doença hematológica heterogênea que decorre da rápida proliferação dos blastos mielóides na medula óssea e no sangue periférico de pacientes adultos.1

A LMA está associada a alterações em vários genes2:

Adaptado de: Patel JP, et al.2

NPM1=nucleofosmina 1; CEBPA=CCAAT/proteína potencializadora de ligação alfa; IDH1/2=isocitrato desidrogenase 1/2; DNMT3A=DNA metiltransferanse 3 alfa; KIT=receptor de tirosina quinase proto-oncogene de kit; RUNX1=fator de transcrição runt - relacionado 1; TP53=proteína de tumor P53; ASXL1=gene additional sex combs like 1, regulador transcricional.

SOBRE A LMA COM MUTAÇÃO NO GENE FLT3

A MUTAÇÃO IDENTIFICADA NO GENE FLT3 É A MAIS COMUM2,3

FLT3-ITD
~30%
FLT3-TKD
~7%

ITD=duplicação interna em tandem; TKD=Domínio da tirosina quinase.

MUTAÇÕES NO GENE FLT3 SÃO MARCADORES DE PROGNÓSTICO DESFAVORÁVEL NA LMA4,5

Adaptado de: Brunet S et al.6 e Wagner K et al.7

Mutações no gene FLT3 impactam negativamente os desfechos
de pacientes com LMA, resultando em: 4,5

  • DIMINUIÇÃO DO INTERVALO DE REMISSÃO
  • DIMINUIÇÃO DA SOBREVIDA LIVRE DA DOENÇA
  • DIMINUIÇÃO DA SOBREVIDA GLOBAL

DIFICULDADES ESPECÍFICAS DA LMA COM MUTAÇÃO NO GENE FLT3

MUTAÇÕES NO GENE FLT3-ITD

  • Entre o diagnóstico e a recidiva, pode haver alteração do status da mutação de FLT3-ITD– para FLT3-ITD+ ou o contrário8,9

Em análise retrospectiva de pacientes com LMA com mutação no gene FLT3-ITD (N=268), 10% dos 77 pacientes que recidivaram com o tratamento padrão desenvolveram mutação no gene FLT3-ITD8

UMA GRANDE DIFICULDADE NA LMA COM MUTAÇÃO NO GENE FLT3 É O SURGIMENTO DE RESISTÊNCIA

MUTAÇÕES NO GENE FLT3-TKD

  • Em análise de 60 pacientes com mutações apenas no gene FLT3-ITD pré-terapia com inibidor oral de FLT3, o tratamento foi associado ao desenvolvimento de mutações no gene FLT3-TKD em 15 pacientes3

MECANISMOS DE RESISTÊNCIA

ESTUDOS PRÉ-CLÍNICOS E CLÍNICOS ASSOCIARAM VÁRIOS MECANISMOS DE RESISTÊNCIA à LMA com mutação no gene FLT310-16

MECANISMO
DE RESISTÊNCIA
EXEMPLO NÍVEL DE EVIDÊNCIA
mutações adquiridas em novos
receptores alvo
Mutações TKD
Super-regulação Super-regulação ("rebote" do ligante de FLT3)
Estudos clínicos
Via de sinalização
independente de FLT3
PI3K
Ativação de
outro receptor
AXL
Epigenética SHP-1
Citoproteção mediada pelo estroma Comprometimento na
farmacocinética
Estudos pré-clínicos

PI3K = fosfatidilinositol-3-quinase;
SHP-1 = proteína tirosina fosfatase contendo domínio regulatório homólogo a Src 2.

CONSIDERAÇÕES CLÍNICAS

Considerações clínicas

PACIENTES RECIDIVADOS OU REFRATÁRIOS

  • No caso de pacientes com LMA com mutação no gene FLT3 recidivada ou refratária, o prognóstico é ruim17
  • A taxa de remissão completa com tratamentos quimioterápicos padrão, como MEC, foi de 12%, conforme observado em estudo clínico com pacientes com recidiva de LMA com mutação no gene FLT318
  • Atualmente, não há inibidores de FLT3 aprovados pela ANVISA para pacientes recidivados ou refratários1,17,19

AVALIAÇÃO MOLECULAR EM CASOS DE RECIDIVA

  • Várias séries de casos mostraram que o status do gene FLT3 pode mudar entre o diagnóstico e a recidiva3,8,20
  • Portanto, nos casos de recidiva, indica-se a avaliação da mutação do gene FLT3.

MEC=mitoxantrona, etoposida e citarabina.

DESFECHOS PERTINENTES EM LMA

EMBORA A SOBREVIDA GLOBAL CONTINUE SENDO O DESFECHO PRIMÁRIO DE EFICÁCIA NA MAIORIA DOS ESTUDOS, OUTRAS MEDIDAS SÃO UTILIZADAS PARA AVALIAÇÃO DA RESPOSTA1,21

Em todas as definições de remissão completa consta a ausência de indício de doença extramedular e independência transfusional.1,22,23

  • Remissão completa (RC)1,24,25

    • Blastos na medula óssea < 5%
    • Neutrófilos ≤ 1.000/µL
    • Plaquetas ≤ 100.000/µL
  • Remissão completa com recuperação hematológica incompleta (RCi)1,3,25

    • Blastos na medula óssea < 5%
    • Neutrófilos persistentes < 1.000/µL, com ou sem plaquetas < 100.000/µL
  • Remissão completa com recuperação plaquetária incompleta (RCp)1,3,18,26,27

    • Blastos na medula óssea < 5%
    • Plaquetas persistentes < 100.000/µL
  • Remissão completa com recuperação hematológica parcial (RCh)1,23,24,28

    • Blastos na medula óssea < 5%
    • Recuperação hematológica parcial no sangue periférico
      • Neutrófilos ≤ 500/µL
      • Plaquetas ≤ 50.000/µL

DESAFIOS DIAGNÓSTICOS DA LMA

Referências:

  1. Citado com autorização das Diretrizes de Práticas Clínicas em Oncologia da NCCN (Diretrizes NCCN®) para Leucemia Mieloide Aguda Versão 3.2017. © National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2017. Todos os direitos reservados. Acesso feito em 18 de agosto de 2017. Para consultar a última versão completa das diretrizes, acesse www.nccn.org.
  2. Patel JP, Gönen M, Figueroa ME, et al. Prognostic relevance of integrated genetic profiling in acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2012;366:1079-1089.
  3. Alvarado Y, Kantarjian HM, Luthra R, et al. Treatment with FLT3 inhibitor in patients with FLT3-mutated acute myeloid leukemia is associated with development of secondary FLT3–tyrosine kinase domain mutations. Cancer. 2014;120:2142-2149.
  4. Whitman SP, Archer KJ, Feng L, et al. Absence of the wild-type allele predicts poor prognosis in adult de novo acute myeloid leukemia with normal cytogenetics and the internal tandem duplication of FLT3: a Cancer and Leukemia Group B study. Cancer Res. 2001;61:7233-7239.
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